近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所和美國(guó)亞利桑那大學(xué)合作在真菌聚酮天然產(chǎn)物合成生物學(xué)領(lǐng)域取得重要研究成果，解密了控制真菌聚酮天然產(chǎn)物生物合成的內(nèi)源和外源程序，并通過(guò)改造聚酮合酶裝配線合成了23種新型聚酮化合物用于臨床或農(nóng)用藥物篩選，為利用合成生物技術(shù)工程化改造聚酮合酶創(chuàng)制新型農(nóng)藥奠定了基礎(chǔ)。該研究成果在線發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志（Journal of the American Chemical Society）》。
據(jù)徐玉泉研究員介紹，由微生物聚酮合酶合成的聚酮天然產(chǎn)物一方面是臨床和農(nóng)用藥物的重要來(lái)源（如抗生素紅霉素、殺蟲劑阿維菌素等），另一方面也作為毒素和毒力因子（如黃曲霉素、伏馬菌素等）危害人和農(nóng)作物健康。因此，挖掘活性聚酮天然產(chǎn)物并研究其生物合成機(jī)制對(duì)于藥物研發(fā)和有害生物防治具有重要意義。在生物合成過(guò)程中，聚酮合酶以裝配線模式程序化地將乙酸或丙二酸等小分子化合物組裝成化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣的聚酮產(chǎn)物，隨后經(jīng)過(guò)甲基化、糖基化、鹵化等結(jié)構(gòu)修飾生成最終的活性物質(zhì)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究人員在聚酮合酶生物合成程序的解析和工程化改造研究中不斷取得突破，但是對(duì)真菌聚酮合酶程序化控制產(chǎn)物合成的內(nèi)源和外源機(jī)制還缺乏深入的了解。
該研究以真菌苯二酚內(nèi)酯合成酶為模式系統(tǒng)，利用聚酮合酶合成模塊和結(jié)構(gòu)域重組手段闡明了起始單元?；D(zhuǎn)移酶（SAT）和硫酯酶（TE）結(jié)構(gòu)域根據(jù)自身的內(nèi)源（結(jié)構(gòu)域?qū)μ囟ǖ孜锏钠眯院痛呋剩┖屯庠闯绦颍ńY(jié)構(gòu)域之間的相互作用和對(duì)特定底物的動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng)）調(diào)控苯二酚內(nèi)酯產(chǎn)物鏈長(zhǎng)和釋放形式的分子機(jī)制。同時(shí)，通過(guò)改造苯二酚內(nèi)酯合成酶獲得了23個(gè)“非天然”苯二酚內(nèi)酯結(jié)構(gòu)類似物，可用于臨床和農(nóng)用藥物篩選。
該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家留學(xué)基金委和中國(guó)農(nóng)科院科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目資助。
圖 SAT和TE結(jié)構(gòu)域根據(jù)自身內(nèi)源和外源程序調(diào)控真菌聚酮天然產(chǎn)物的生物合成
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