結(jié)直腸癌（大腸癌，CRC）是對(duì)初始在結(jié)腸或直腸部位的組織發(fā)展形成的癌癥統(tǒng)稱。它是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌是僅次于乳腺癌和肺癌的第三大常見(jiàn)癌癥，患者占比高達(dá)9.4%，其中中國(guó)結(jié)直腸癌患者占全球31%。結(jié)直腸癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)在中國(guó)癌癥死亡人數(shù)排行榜中位列第五。
IARC工作組在2015年時(shí)調(diào)查了800多項(xiàng)研究，最有影響力的證據(jù)已經(jīng)顯示出食用紅肉和加工肉類與包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的十幾種癌癥之間存在聯(lián)系。
已知較高的紅肉和加工肉攝入量、較低的膳食纖維、較高的酒精攝入量和較低的受教育程度等因素都是結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，這些因素對(duì)患者直接導(dǎo)致突變的作用仍有待闡明。
北京時(shí)間6月18日，發(fā)表在國(guó)際腫瘤研究頂級(jí)期刊、美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)雜志 Cancer Discovery （IF=29.5）上的一項(xiàng)最新研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所腫瘤學(xué)家Marios Giannakis博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)首次將結(jié)直腸突變特征與食用加工或非加工紅肉聯(lián)系起來(lái)，提供了二者之間的機(jī)制聯(lián)系，并進(jìn)一步闡明紅肉在結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展中的作用。
臨床前模型實(shí)驗(yàn)表明，食用紅肉可能會(huì)促進(jìn)結(jié)腸中致癌化合物的形成，但該研究未能顯示與患者結(jié)直腸癌發(fā)展的直接分子聯(lián)系。
研究人員表示，目前缺乏證明結(jié)直腸癌患者具有的特定突變模式是攝入紅肉導(dǎo)致的。因此，確定結(jié)腸細(xì)胞中導(dǎo)致癌癥的分子變化，不僅可以揭示紅肉在結(jié)腸直腸癌發(fā)展中的作用，還將為癌癥預(yù)防和治療提供新的途徑。
在這項(xiàng)研究中，為了確定相關(guān)的遺傳變化，研究人員對(duì)參與三項(xiàng)美國(guó)全國(guó)性前瞻隊(duì)列研究（護(hù)士健康研究I/II和健康專業(yè)人員隨訪研究）900個(gè)配對(duì)的結(jié)直腸癌患者正常和結(jié)直腸癌組織進(jìn)行了全外顯子組DNA測(cè)序。所有患者在診斷結(jié)直腸癌之前的幾年中都提供了關(guān)于飲食、生活方式和其他因素的信息。
對(duì)DNA測(cè)序數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，在正常和癌變的結(jié)腸組織中存在一些突變特征，包括一個(gè)指示烷基化的特征，這是一種DNA損傷形式。DNA的烷基化損傷可以導(dǎo)致復(fù)制過(guò)程中的錯(cuò)配，已被認(rèn)為是引起基因突變及誘發(fā)相關(guān)疾病的原因。
研究人員發(fā)現(xiàn)，烷基化特征與診斷前攝入加工或未加工紅肉顯著相關(guān)，但與攝入其他食物或其他生活方式因素?zé)o關(guān)。而且，攝入紅肉與本研究中發(fā)現(xiàn)的任何其他突變特征都沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
在此前的研究中，Giannakis團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，食用紅肉與遠(yuǎn)端結(jié)腸的癌癥發(fā)病率有關(guān)，遠(yuǎn)端結(jié)腸的正常和癌癥組織的烷基化損傷明顯高于近端結(jié)腸組織。
研究人員通過(guò)一個(gè)預(yù)測(cè)模型確定了KRAS和PIK3CA基因是烷基化誘導(dǎo)突變的潛在靶點(diǎn)。與這一預(yù)測(cè)結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶KRAS G12D、KRAS G13D或PIK3CA E545K驅(qū)動(dòng)了突變的結(jié)直腸腫瘤與沒(méi)有這些突變的腫瘤相比，烷基化特征的富集程度更高。烷基化特征還與患者生存相關(guān)：與損傷水平較低的患者相比，腫瘤具有最高水平烷基化損傷的患者結(jié)直腸癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)高出47%。
該研究首次在結(jié)腸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)烷基化突變特征，并將其與食用紅肉和癌癥驅(qū)動(dòng)突變聯(lián)系起來(lái)。這些發(fā)現(xiàn)表明，食用紅肉可能導(dǎo)致烷基化損傷，并誘導(dǎo)KRAS和PIK3CA的致癌突變，從而促進(jìn)結(jié)腸直腸癌的發(fā)展。這項(xiàng)研究提供的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了食用紅肉作為結(jié)直腸癌的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，也為預(yù)防、檢測(cè)和治療這種疾病提供了機(jī)會(huì)。“
Giannakis解釋說(shuō)，如果醫(yī)生能夠識(shí)別出那些具有在遺傳上容易累積烷基化損傷的個(gè)體，可以建議他們限制紅肉攝入量，以作為一種精確的預(yù)防形式。此外，烷基化突變特征可以作為一種生物標(biāo)志物，用于識(shí)別結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)較高的患者或在早期階段檢測(cè)癌癥。由于烷基化特征與患者的生存率相關(guān)，因此它也有可能作為一種預(yù)后生物標(biāo)志物。但Giannakis表示，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索這些可能性。
研究人員指出，這項(xiàng)研究的一個(gè)局限性是研究參與者的潛在選擇偏倚，因?yàn)樵陉?duì)列研究中無(wú)法從所有發(fā)病的結(jié)直腸癌病例中獲取組織標(biāo)本。目前，Giannakis的團(tuán)隊(duì)正在探索攝入紅肉與烷基化損傷在不同患者群體中的潛在作用。
論文鏈接：
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/06/11/2159-8290.CD-20-1656
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