近期，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院質(zhì)標(biāo)所“農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險評估”創(chuàng)新團隊研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類抗生素藥物環(huán)丙沙星，可誘導(dǎo)斑馬魚發(fā)生“雙相情感障礙行為（bipolar disorder，BD）”，然后采用多組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解析了其分子作用機制，并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建了一種新的BD斑馬魚模型。相關(guān)成果以“Multi-omics analysis of a drug-induced model of bipolar disorder in zebrafish”發(fā)表在細(xì)胞出版社（Cell Press）刊物《iScience》上。

 

　　環(huán)丙沙星因具有廣譜的殺菌效果被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖等領(lǐng)域，長期的環(huán)境排放使其成為一類新興的有機污染物，尤其是在生態(tài)系統(tǒng)以及農(nóng)產(chǎn)品中的殘留污染問題引起了公眾越來越多的關(guān)注。BD是一種常見精神障礙，既有躁狂癥發(fā)作，表現(xiàn)出情感高漲、言語活動增多、精力充沛等，又有抑郁癥發(fā)作，表現(xiàn)出情緒低落、言語活動減少、疲勞遲鈍等，并出現(xiàn)交替、反復(fù)、不規(guī)則等癥狀。

 

　　團隊在前期研究的基礎(chǔ)上，首次發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星暴露可誘導(dǎo)斑馬魚發(fā)生BD樣多動、狂躁和抑郁行為，具體表現(xiàn)為運動距離和狂躁行為發(fā)生頻率顯著增加，向中心和頂部區(qū)域探索行為明顯減少。另外，組織病理學(xué)、免疫熒光和蛋白質(zhì)印跡結(jié)果均強調(diào)了發(fā)生BD樣行為的斑馬魚腦組織神經(jīng)元受損，主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)完整性缺失，神經(jīng)元數(shù)量減少和胞體腫脹。

 

　　然后，利用透射電鏡-組織病理學(xué)可視化技術(shù)，高通量的代謝組-脂質(zhì)組-轉(zhuǎn)錄組多組學(xué)技術(shù)，以及qPCR-Western blot等分子生物學(xué)方法，從表型-基因-代謝物-蛋白等多層次水平，對斑馬魚發(fā)生BD行為的分子機制進(jìn)行了深入剖析。結(jié)果表明，JNK介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致BD斑馬魚的神經(jīng)傳遞全面紊亂，包括通過干擾芳香族氨基酸色氨酸和酪氨酸的代謝，限制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和多巴胺參與突觸囊泡循環(huán)，破壞膜脂質(zhì)鞘磷脂（Glycer, SM, Cer）和甘油磷脂（PE, PC, LPC）的代謝平衡，改變突觸膜結(jié)構(gòu)完整性和神經(jīng)遞質(zhì)受體（ chrnα7 ,  htr1b ,  drd5b ,  gabra1 ）活性，從而導(dǎo)致BD行為出現(xiàn)。依此構(gòu)建了一種新的BD斑馬魚模型，一方面可以為深入解析BD發(fā)病機制、針對性篩選研發(fā)治療藥物提供重要模型和生物學(xué)見解，另一方面可以為研究評估環(huán)丙沙星等抗生素類新污染物的環(huán)境健康風(fēng)險提供技術(shù)手段和科學(xué)依據(jù)。

 

　　該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程資助。質(zhì)標(biāo)所博士研究生李亞夢為論文第一作者，錢永忠研究員和邱靜研究員為共同通訊作者。

 

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.106744